權(quán)利要求書： 1.一種通過催化氧化制備泮托拉唑鈉關(guān)鍵中間體2的方法，其特征在于，以中間體1為原料，采用四甲基哌啶氧化物和硝酸鐵作為催化劑，在空氣或氧氣條件下，將中間體1催化氧化成中間體2；

其合成路線如下：

。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的四甲基哌啶氧化物為4?羥基?2 ,2,6 ,6?四甲基哌啶氧化物或2 ,2 ,6 ,6?四甲基哌啶氧化物；硝酸鐵為九水合硝酸鐵或其它硝酸鐵水合物或無水合物。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述中間體1與四甲基哌啶氧化物和硝酸鐵的質(zhì)量比為100:（1 5）：（3 7）。

~ ~

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述中間體1與四甲基哌啶氧化物和硝酸鐵的質(zhì)量比為100:3:5。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述通過催化氧化制備泮托拉唑鈉關(guān)鍵中間體2的方法，具體包括以下步驟：將中間體1溶解在溶劑中，接著向其中加入催化劑四甲基哌啶氧化物和硝酸鐵，在20~

30℃下，通入O2或空氣，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，進(jìn)行后處理，得到中間體2。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的反應(yīng)時間為6 12h，反應(yīng)至中控中間~體1的含量≤1.0%。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，通入O2或空氣的流速在100ml/min~1000ml/min，或者保持O2或空氣壓力為0.1Mpa~0.5Mpa。

8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的后處理具體包括以下步驟：向反應(yīng)完畢的反應(yīng)液中加入水，靜置分液后，向有機(jī)相中加入硫代硫酸鈉水溶液或亞硫酸鈉水溶液，分液后，將有機(jī)相減壓濃縮，最后重結(jié)晶后，得到中間體2。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述硫代硫酸鈉水溶液或亞硫酸鈉水溶液及的質(zhì)量濃度為2 10%。

~

說明書： 一種通過催化氧化制備泮托拉唑鈉關(guān)鍵中間體2的方法技術(shù)領(lǐng)域[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種通過催化氧化制備泮托拉唑鈉關(guān)鍵中間體2的方法。背景技術(shù)[0002] 泮托拉唑鈉（PantoprazoleSodium），化學(xué)名為5?二氟甲氧基?2?[[（3,4?二甲氧基?2?吡啶基）?甲基]亞磺酰基]?1H?苯并咪唑鈉一水合物，是治療消化性潰瘍和急性胃粘膜病變所致出血的一種安全、有效的藥物，對消化性潰瘍和反流性食道炎有很高的治愈率。其注射用粉針劑由德國百科頓（BykGulden）藥廠（現(xiàn)更名為武田藥廠）率先研制成功，于

1994年10月在南非首次上市，商品名為潘妥洛克。

[0003] 泮托拉唑鈉合成路線眾多，其中有工業(yè)化生產(chǎn)價值的合成路線均是由中間體1（硫醚）經(jīng)氧化劑氧化成中間體2（亞砜），再與氫氧化鈉成鹽而制得。不同之處主要在于所采用的氧化劑的種類及合成中間體1的起始原料有區(qū)別，目前工業(yè)上的合成路線主要有如下幾種：（1）合成路線一

[0004] 合成路線一是泮托拉唑原研化合物專利（US4758579）中報導(dǎo)的，其是以5?二氟甲氧基?2?巰基?1H?苯并咪唑（SM1）和2?氯甲基?3,4?二甲氧基吡啶鹽酸鹽（SM2）為原料，在堿性條件下縮合成中間體1，再用間氯過氧苯甲酸（mCPBA）氧化成亞砜（中間體2），最后成鈉鹽得到泮托拉唑鈉。但該合成方法中使用的氧化劑間氯過氧苯甲酸價格很貴，反應(yīng)副產(chǎn)物量很大，且容易生產(chǎn)過度氧化雜質(zhì)，分離純化難度大。更重要的是間氯過氧苯甲酸在放大生產(chǎn)過程中反應(yīng)不好控制，有安全風(fēng)險，且反應(yīng)需要低溫，生產(chǎn)能耗大、且反應(yīng)需要當(dāng)量的氧化劑、原材料消耗大，成品高。[0005] （2）合成路線二[0006] 合成路線二是專利（US4758579）中報導(dǎo)的，其是以3,4?二甲氧基吡啶基?2?甲基硫代甲酸吡啶（SM1）和4?二氟甲氧基?1,2?苯二胺（SM2）為原料，在堿性條件下經(jīng)過縮合得到中間體1，再用次氯酸鈉（NaClO）氧化成亞砜（中間體2），最后成鈉鹽得到泮托拉唑鈉。但該專利中使用的氧化劑次氯酸鈉不穩(wěn)定，放置后會分解導(dǎo)致含量下降，會導(dǎo)致反應(yīng)轉(zhuǎn)化率降低或者過度氧化雜質(zhì)增加；且次氯酸鈉氧化放熱劇烈、反應(yīng)需要控制低溫、能耗很大，且反應(yīng)需要當(dāng)量的氧化劑、原材料消耗高。[0007] （3）合成路線三[0008] 合成路線3是專利（US20090005570A1）中報導(dǎo)的，其是以5?二氟甲氧基?2?巰基?1H?苯并咪唑（SM2）和SM1為原料，在堿性條件下經(jīng)過縮合得到中間體1，再用過碳酸鉀氧化成亞砜（中間體2），最后成鈉鹽得到泮托拉唑鈉。但該專利中使用的氧化劑過碳酸鉀屬于過氧化物，在放大生產(chǎn)過程中安全風(fēng)險較大、可能會發(fā)生爆炸，且反應(yīng)不好控制、容易產(chǎn)生過度氧化雜質(zhì)，且反應(yīng)需要低溫，生產(chǎn)能耗大、且反應(yīng)需要當(dāng)量的氧化劑、原材料消耗高。

[0009] （4）合成路線四[0010] 合成路線四是專利（CN1427836A）中報導(dǎo)的，其是以5?二氟甲氧基?2?巰基?1H?苯并咪唑（SM1）和3?甲氧基?4?氯吡啶基?2?甲基硫代甲酸吡啶鹽（SM2）為原料，在堿性條件下經(jīng)過縮合得到中間體1，再用過氧化氫（H2O2）氧化成亞砜（中間體2），經(jīng)取代、成鈉鹽得到泮托拉唑鈉。該專利該選用氧化劑過氧化氫本身不穩(wěn)定，反應(yīng)過度氧化雜質(zhì)產(chǎn)生量較大，且工業(yè)化生產(chǎn)中反應(yīng)不好控制，危險性很高，容易發(fā)生爆炸，且反應(yīng)需要低溫，生產(chǎn)能耗大、且反應(yīng)需要當(dāng)量的氧化劑、原材料消耗高。[0011] 綜上所述，目前泮托拉唑鈉原料藥有工業(yè)化生產(chǎn)價值的合成路線均是由中間體1（硫醚）經(jīng)氧化劑氧化成中間體2（亞砜），且文獻(xiàn)報導(dǎo)的主流合成工藝使用的氧化劑大多為過氧化物或次氯酸鈉，此類氧化劑氧化活性高、本身穩(wěn)定性較差，放大生產(chǎn)過程中反應(yīng)控制難度大，容易產(chǎn)生過度氧化雜質(zhì)，產(chǎn)品除雜純化難度大，且生產(chǎn)中發(fā)生爆炸的安全風(fēng)險較高，且反應(yīng)需要低溫，生產(chǎn)能耗大、氧化劑使用量大（當(dāng)量級）、成品高。發(fā)明內(nèi)容[0012] 針對現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)條件溫和，耗能低，且過度氧化雜質(zhì)少的通過催化氧化制備泮托拉唑鈉關(guān)鍵中間體2的方法。[0013] 本發(fā)明中提供了一種通過催化氧化制備泮托拉唑鈉關(guān)鍵中間體2的方法，采用如下技術(shù)方案：一種通過催化氧化制備泮托拉唑鈉關(guān)鍵中間體2的方法，以中間體1為原料，采用

四甲基哌啶氧化物和硝酸鐵作為催化劑，在空氣或氧氣條件下，將中間體1催化氧化成中間體2；

其合成路線如下：

[0014] 優(yōu)選的，所述的四甲基哌啶氧化物為4?羥基?2 ,2 ,6,6?四甲基哌啶氧化物或2,2,6,6?四甲基哌啶氧化物；硝酸鐵為九水合硝酸鐵或其它硝酸鐵水合物或無水合物。[0015] 優(yōu)選的，所述中間體1與四甲基哌啶氧化物和硝酸鐵的質(zhì)量比為100:（1 5）：（3~ ~7）；進(jìn)一步優(yōu)選的，所述中間體1與四甲基哌啶氧化物和硝酸鐵的質(zhì)量比為100:3:5。

[0016] 優(yōu)選的，所述通過催化氧化制備泮托拉唑鈉關(guān)鍵中間體2的方法，具體包括以下步驟：將中間體1溶解在溶劑中，接著向其中加入催化劑四甲基哌啶氧化物和硝酸鐵，在

20~30℃下，通入空氣或O2，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，進(jìn)行后處理，得到中間體2。

[0017] 優(yōu)選的，所述的反應(yīng)時間為6 12h，反應(yīng)至中控中間體1的含量≤1.0%。~

[0018] 優(yōu)選的，通入O2或空氣的流速在100ml/min~1000ml/min，或者保持O2或空氣壓力為0.1Mpa 0.5Mpa。

~

[0019] 優(yōu)選的，所述的后處理具體包括以下步驟：向反應(yīng)完畢的反應(yīng)液中加入水，靜置分液后，向有機(jī)相中加入硫代硫酸鈉水溶液或亞硫酸鈉水溶液，分液后，將有機(jī)相減壓濃縮，最后重結(jié)晶后，得到中間體2。[0020] 優(yōu)選的，所述硫代硫酸鈉溶液和亞硫酸鈉水溶液的質(zhì)量濃度為2 10%。~

[0021] 本發(fā)明的有益效果：1）本發(fā)明的方法中，采用了四甲基哌啶氧化物和硝酸鐵作為催化劑，空氣或氧氣作為氧化劑，通過催化氧化使得中間體1中的硫醚鍵氧化成中間體2中亞砜鍵，由于本催化氧化體系氧化活性適中，將硫醚鍵氧化成亞砜后，很難將亞砜進(jìn)一步氧化成砜，因而可以大幅度降低過度氧化雜質(zhì)的生成，從而降低雜質(zhì)含量，簡化后處理精制除雜過程，提高了反應(yīng)收率，降低了生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品的市場競爭力。[0022] 2）本發(fā)明的方法中，采用催化氧化的方式，因而其反應(yīng)更加溫和，控制反應(yīng)20 30~℃即可，無需使用低溫條件，在節(jié)能的同時，因避免使用高活性的過氧化物或次氯酸鈉，很大程度降低了反應(yīng)過程的安全風(fēng)險，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。

[0023] 3）本發(fā)明的方法中，采用催化氧化的方式，只需使用催化量（1% 10%mol）的廉價~催化劑硝酸鐵和甲基哌啶氧化物，使用簡便易得、價格低廉的氧氣或空氣為氧化劑，避免了傳統(tǒng)工藝使用當(dāng)量的過氧化物或次氯酸鈉氧化劑，大大降低了原材料的消耗和三廢產(chǎn)生量，大大降低了成本。

[0024] 4）在本發(fā)明中的方法中，其反應(yīng)使用的廉價易得的四甲基哌啶氧化物和硝酸鐵為催化劑，以空氣或氧氣為氧化劑，在室溫條件下即可高效、高選擇性的制備泮托拉唑鈉關(guān)鍵中間體2，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率可以高達(dá)98%、過度氧化雜質(zhì)生產(chǎn)量小于0.5%。而且本發(fā)明中反應(yīng)溫和、沒有安全風(fēng)險，原料消耗少、成品低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。附圖說明[0025] 圖1實施例1中制備的泮托拉唑鈉中間體2的高效液相色譜圖。[0026] 圖2對比例1中制備的泮托拉唑鈉中間體2的高效液相色譜圖。[0027] 圖3實施例2中制備的泮托拉唑鈉中間體2的高效液相色譜圖。[0028] 圖4實施例3中制備的泮托拉唑鈉中間體2的高效液相色譜圖。[0029] 圖5實施例4中制備的泮托拉唑鈉中間體2的高效液相色譜圖。具體實施方式[0030] 下述對本發(fā)明的具體實施方式進(jìn)行詳細(xì)描述，但應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的保護(hù)范圍并不受具體實施方式的限制?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動的前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。本發(fā)明各實施例中所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。[0031] 下述試驗方法和檢測方法，如沒有特殊說明，均為常規(guī)方法；下述試劑和原料，如沒有特殊說明，均為市售。[0032] 本實施例中的中間體1是由湖南九典制藥股份有限公司制備。[0033] 本發(fā)明實施例中中間體2純度的測試方法如下：純度/有關(guān)物質(zhì)：照高效液相色譜法（中國藥典2020年版四部通則0512）測定。

[0034] 溶劑：0.02mol/L氫氧化鈉溶液。[0035] 供試品溶液：取本品適量，加溶劑溶解并稀釋制成每1ml中約含0.5mg的溶液。[0036] 色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（如C18，4.6mm×250mm，5μm或效能相當(dāng)?shù)纳V柱），以緩沖溶液[取醋酸銨3.85g和四丁基硫酸氫銨1.1g，加水1000ml溶解后，用氨水?水（1:1）調(diào)節(jié)pH值至7.9]?乙腈（65∶35）為流動相；檢測波長為290nm；柱溫為30℃；進(jìn)樣體積20μl。

[0037] 測定法：精密量取供試品溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分保留時間的3倍。

實施例1

[0038] 向500ml甲苯中加入100g中間體1，攪拌溶解后，加入3g4?OH?TEMP（4?羥基?2,2 ,6,6?四甲基哌啶氧化物）和5gFe(NO3)3?9H2O，控制溫度為25℃下通入氧氣（氧氣流速為150ml/min），保溫反應(yīng)8h，TLC中控確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)（中間體1≤1.0%）。[0039] 中控合格后，向反應(yīng)體系中加入100ml水，攪拌30min后靜置分液，再向有機(jī)相中加入100ml約5%硫代硫酸鈉水溶液室溫攪拌1h，分液，有機(jī)相減壓濃縮干，經(jīng)重結(jié)晶得到94.4g中間體2，通過高效液相檢測，測得其純度99.955%（譜圖可見圖1），收率90.5%。[0040] 對比例1[0041] 向500ml甲苯中加入100g中間體1，攪拌溶解后，加入3g4?OH?TEMP和5gFe(NO3)3?9H2O，1.8gKCl，控制溫度為25℃下通入氧氣（氧氣流速為150ml/min），保溫反應(yīng)8h，TLC中控確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)（中間體1≤1.0%）。[0042] 中控合格后，向反應(yīng)體系中加入100ml水，攪拌30min后靜置分液，再向有機(jī)相中加入100ml約5%硫代硫酸鈉水溶液室溫攪拌1h，分液，有機(jī)相減壓濃縮干，經(jīng)重結(jié)晶得到88.4g中間體2，對其進(jìn)行液相色譜測試，測得其純度99.571%(譜圖可見圖2)，收率84.7%。

[0043] 從實施例1和對比例1的結(jié)果上來看，對比例1中產(chǎn)物的純度和收率都較實施例1更差；可能是因為催化體系中加入KCl后，增強(qiáng)了催化氧化體系的氧化強(qiáng)度，從而導(dǎo)致其雜質(zhì)增多，收率降低。實施例2

[0044] 向500ml甲苯中加入100g中間體1，攪拌溶解后，加入2g4?OH?TEMP和6gFe(NO3)3?9H2O，控制溫度為20℃下通入空氣（空氣流速為100ml/min），保溫反應(yīng)12h，TLC中控確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)（中間體1≤1.0%）。[0045] 中控合格后，向反應(yīng)體系中加入100ml水，攪拌30min后靜置分液，再向有機(jī)相中加入100ml約6%硫代硫酸鈉水溶液溫攪拌1h，分液，有機(jī)相減壓濃縮干，經(jīng)重結(jié)晶得到93.5g中間體2，對其進(jìn)行液相色譜測試，測得純度99.942%（譜圖可見圖3），收率89.6%。

實施例3

[0046] 向500ml甲苯中加入100g中間體1，攪拌溶解后，加入4gTEMPO（2,2 ,6 ,6?四甲基哌啶氧化物）和5gFe(NO3)3?9H2O，控制溫度為30℃下通入氧氣（保持氧氣壓力0.1MPa），保溫反應(yīng)8h，TLC中控確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)（中間體1≤1.0%）。

[0047] 中控合格后，向反應(yīng)體系中加入100ml水，攪拌30min后靜置分液，再向有機(jī)相中加入100ml約4%亞硫酸鈉水溶液室溫攪拌1h，分液，有機(jī)相減壓濃縮干，經(jīng)重結(jié)晶得到94.0g中間體2，對其進(jìn)行液相色譜測試，測得純度99.951%（譜圖可見圖4），收率90.1%。

實施例4

[0048] 向500ml甲苯中加入100g中間體1，攪拌溶解后，加入3g4?OH?TEMP（4?羥基?2,2 ,6,6?四甲基哌啶氧化物）和5gFe(NO3)3?9H2O，控制溫度為25℃下通入空氣（保持空氣壓力0.2MPa），保溫反應(yīng)10h，TLC中控確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)（中間體1≤1.0%）。[0049] 中控合格后，向反應(yīng)體系中加入100ml水，攪拌30min后靜置分液，再向有機(jī)相中加入100ml約8%亞硫酸鈉水溶液室溫攪拌1h，分液，有機(jī)相減壓濃縮干，經(jīng)重結(jié)晶得到94.8g中間體2，通過高效液相檢測，測得其純度99.958%（譜圖可見圖5），收率90.8%。